Lê Thần Tông tên huý là Duy Kỳ, con trưởng của Lê Kính Tông và bà Trịnh Thị Ngọc Trinh (con thứ của Trịnh Tùng).
Duy Kỳ sinh ngày 19 tháng 11 năm Đinh Mùi - 1607, là cháu ngoại của Bình An Vương Trịnh Tùng, tháng 6 năm 1619 được lập làm vua khi đó mới 12 tuổi.
Vua có sống mũi cao, thông minh, học rộng, mưu lược sâu, văn chương giỏi. Song lấy Trịnh Thị Ngọc Trúc (là vợ của chú họ) để tiếng xấu về sau.
Tháng 10/1643, Lê Thần Tông nhường ngôi cho con là Lê Duy Hựu (tức Lê Chân Tông) để làm Thái thượng hoàng.
Tháng 8 năm 1649, Lê Chân Tông bị bạo bệnh mất, vì không có con nối ngôi, Lê Thần Tông lại trở lại ngôi vua lần thứ 2.
Ngày 22 tháng 9 năm 1662, Lê Thần Tông mất thọ 56 tuổi, ở ngôi 24 năm, làm Thái thượng hoàng 6 năm, lại lên ngôi 13 năm, tổng cộng làm vua 2 lần 37 năm.